Netzhautkomplikationen bei Diabetes mellitus

Die empfohlenen Kontrollintervalle orientieren sich dabei insbesondere am individuellen Risikoprofil eines jeden Patienten, wobei dieses dem augenärztlichen Kollegen bzw. Kollegin durch den behandelnden Internisten adäquat mitgeteilt werden sollte. Die zu diesem Zweck ausgearbeiteten Untersuchungsbögen, die eine optimierte Kommunikation vereinfachen und standardisieren sollen, werden in der klinischen Praxis jedoch noch immer relativ selten verwendet. Auch die von der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG) und dem Berufsverband der Augenärzte Deutschlands (BVA) herausgegebenen Leitlinien zur diabetischen Retinopathie empfehlen die Anwendung derartiger Kommunikationsbögen [16]. Insgesamt soll durch ein derartig optimiertes interdisziplinäres Prozedere das Risiko für Diabetes-assoziierte Sehschäden minimiert werden. Gleichzeitig können progrediente diabetogene Veränderungen der Augen bzw. Netzhaut Hinweise auf eine insuffizient eingestellte Stoffwechsellage geben, was eine zeitnahe Reevaluation der Therapie und ggf. weitere Diagnostik durch den behandelnden Internisten erforderlich machen würde.

Einteilung und Pathophysiologie der diabetischen Netzhaut- komplikationen

Die diabetische Retinopathie wird in eine nicht-proliferative (NPDRP) und proliferative Form (PDRP) unterteilt. Im Vordergrund stehen bei allen Formen Veränderungen der Netzhautgefäße. Die milde nicht-proliferative diabetische Retinopathie präsentiert sich mit aneurysmatischen Ausbuchtungen der retinalen arteriellen Gefäße (sog. Mikroaneurysmen), die typischerweise asymptomatisch sind. Im weiteren progredienten Verlauf kann es durch Leckagen der retinalen Kapillaren zu intraretinalen Blutungen (moderate und schwere NPDRP) oder verschlussbedingt zu retinalen Ischämien mit Sauerstoffmangelzuständen kommen, in deren Folge eine NPDRP durch die Produktion von vascular endothelial growth-factor (VEGF) in eine PDRP übergehen kann [17]. Diese proliferative Form ist durch das Vorliegen von Neovaskularisationen charakterisiert, welche sowohl im Bereich der Netzhaut (und des Sehnerven) als auch der Regenbogenhaut (Rubeosis iridis) am vorderen Augenabschnitt auftreten können. Dies ist zusätzlich häufig mit der Formation von fibrösem Gewebe vergesellschaftet, das durch Kontraktion zu Blutungen oder einer traktionsbedingten Netzhautablösung führen kann.

Die pathologische Hochregulierung von VEGF beeinflusst nicht nur den Schweregrad der proliferativen Form, sondern steht auch in starker Korrelation mit der Entwicklung und der Ausprägung eines diabetischen Makulaödems (DMÖ). Das DMÖ, welches prinzipiell in jedem Stadium der diabetischen Retinopathie auftreten kann, ist für einen Großteil der Visusverluste bei Diabetikern verantwortlich [18]. Als pathophysiologisches Korrelat gelten Permeabilitätsstörungen und Okklusionen von Kapillaren der Makula, welche dort zu Flüssigkeitseinlagerungen führen. Typischerweise äußern sich diese durch eine Visusminderung, Schwierigkeiten beim Lesen, Metamorphopsien („Verzerrtes Sehen“) und zentrale Gesichtsfelddefekte. Außerdem können im Rahmen des Diabetes retinale mikroangiopathische Durchblutungsstörungen der Makula auftreten, wobei man von einer ischämischen Makulopathie spricht.

Diagnostik

Wie bereits zuvor erläutert, sollten bei Diabetes regelmäßige standardisierte augenärztliche Untersuchungen erfolgen. Dies umfasst unter anderem eine Visusbestimmung, die Messung des intraokularen Drucks sowie eine Untersuchung aller Augenabschnitte mithilfe der Spaltlampen-Biomikroskopie (Abb. 2).

Die Beurteilung des vorderen Augenabschnittes umfasst in der Regel insbesondere eine Begutachtung des Linsenstatus sowie der Regenbogenhaut (Iris), da sich dort ebenfalls Neovaskularisationen bilden können (Rubeosis iridis). Ebenfalls kann auch die Anwendung eines Kontaktglases (Gonioskop) zum Einsatz kommen, da beginnende Neovaskularisationen im Kammerwinkel oft übersehen werden [19].

Die weiteren Untersuchungen des hinteren Augenabschnittes sollten daraufhin bei dilatierter Pupille erfolgen, um die peripheren Areale der Netzhaut adäquat einsehen zu können. Im Rahmen der Funduskopie können pathologische Veränderungen der Retina (wie z. B. Gefäßveränderungen, Blutungen, Exsudate oder eine Ödembildung) diagnostiziert und dokumentiert werden (siehe Abb. 3a).

Im Vorfeld der Untersuchung ist es notwendig, die Patienten (wegen der diagnostischen Mydriasis) auf eine für den Rest des Untersuchungstags anhaltende Fahruntauglichkeit hinzuweisen. Zur Detektion von ischämischen Netzhautarealen sowie zur Darstellung von Proliferationen und Gefäßleckagen eignet sich eine Farbstoffuntersuchung der Netzhautgefäße, die sogenannte Fluoreszenzangiographie (siehe Abb. 4).

Diese erfordert den Einsatz einer speziellen Funduskamera, wobei weißes Licht durch einen blauen Anregungsfilter geleitet wird. Intravenös injizierter Fluoreszenzfarbstoff absorbiert dieses Licht, fluoresziert und emittiert Licht im gelb-grünen Spektrum, welches mithilfe eines Sperrfilters erfasst werden kann. Die Bilder werden direkt nach der Injektion nach festgelegenen Zeitpunkten aufgenommen. Mikroaneurysmen, Gefäßneubildungen sowie assoziierte Leckagen erscheinen in der Bildgebung als hyperfluoreszente Areale. Retinale Bereiche ohne Perfusion stellen sich als Hypofloureszenz dar. Zur Detektion von intra- und subretinaler Flüssigkeit sowie zur Messung der Netzhautdicke eignet sich die optische Kohärenztomographie (OCT), ein nicht-invasives diagnostisches Verfahren, das eine in-vivo Querschnittsdarstellung der Retina liefert (siehe Abb. 5). Dabei wird ein Konzept verwendet, welches als Interferometrie (Überlagerung oder Interferenz von Wellen) bekannt ist.

Damit lässt sich eine Querschnittskarte der Netzhaut mit einer Genauigkeit von etwa 10–15 µm erstellen. Das OCT wird in der Regel bei jeder Verlaufskontrolle zur Diagnostik und Beurteilung eines Makulaödems notwendig, wodurch es sich sowohl zur Indikationsstellung einer intravitrealen Therapie als auch zu deren Erfolgskontrolle eignet.

Therapie diabetischer Netzhautkomplikationen

Zentraler Bestandteil des Managements diabetischer Netzhautkomplikationen ist die Prävention. Regelmäßige augenärztliche Verlaufskontrollen und ein intensiver interdisziplinärer Austausch mit den behandelnden ärztlichen Kollegen anderer Fachrichtungen sind für die Optimierung der Visusprognose bei Diabetikern wegweisend. Sollten jedoch bereits diabetische Netzhautveränderungen vorliegen, so stehen verschiedene therapeutische Modalitäten zur Verfügung, um diese zu behandeln bzw. deren Prognose zu verbessern (siehe Tab. 1).

Laut aktuellen Versorgungsleitlinien kann sowohl zur Behandlung von Gefäßneubildungen im Rahmen einer proliferativen diabetischen Retinopathie als auch des diabetischen Makulaödems bei einem ausgewählten Patientenklientel die im Rahmen eines minimalinvasiven Eingriffs erfolgende Eingabe von Medikamenten in das Augeninnere erfolgen [16]. Diese gemeinhin auch als IVOM („intravitreale operative Medikamentenapplikation“) bezeichneten und ambulanten Eingriffe verwenden unter anderem Steroide und Anti-VEGF-Präparate, um die Pathomechanismen der zugrundeliegenden diabetischen Veränderungen zu durchbrechen. Die Visusuntergrenze für die Indikationsstellung der IVOM beträgt 0,05 [16)] Dadurch kann in vielen Fällen eine deutliche Verbesserung des Krankheitsbildes (Sehverbesserung) oder eine Reduktion des Fortschreitens erreicht werden. Intravitreale Injektionen werden in Deutschland durch Fachärzte für Augenheilkunde durchgeführt, welche über ausreichende Kenntnisse sowohl in der Indikationsstellung als auch der Durchführung verfügen müssen. Der Eingriff muss in hierfür nach den aktuellen Qualitätssicherungsmaßnahmen geeigneten Räumen erfolgen. Eine präoperative Aufklärung sollte insbesondere Erläuterungen über die Symptome einer postoperativen Druckerhöhung und Endophthalmitis beinhalten (vor allem Rötung, Schmerzen, Sehverschlechterung oder vermehrte Blendempfindlichkeit). Zunächst erfolgt eine topische Anästhesie durch die Instillation mehrerer Tropfen eines Lokalanästhetikums. Unter sterilen Bedingungen erfolgt der Einstich im Bereich der Pars plana etwa 3,5–4,0 mm (je nach Linsenstatus) neben dem Hornhaut-rand (siehe Abb. 7).

Direkt nach der Injektion in das Augeninnere muss die Prüfung auf Wahrnehmung von Lichtschein erfolgen, um eine mögliche akute retinale Perfusionsstörung durch einen intraokularen Druckanstieg auszuschließen (bedingt durch das injizierte Volumen des Medikaments). Je nach Applikationsmenge ist eine postoperative Augendruckkontrolle etwa 60 Minuten nach der Injektion obligat [20]. Essenziell ist die ophthalmologische Kontrolluntersuchung mittels Spaltlampenuntersuchung, Augendruckmessung und Fundusuntersuchung 1–4 Tage nach der intravitrealen Eingabe eines Medikaments, um eine möglicherweise beginnende Endophthalmitis frühzeitig entdecken zu können. Eine leichte Rötung im Bereich der Einstichstelle („Hyposphagma“) ist in der Regel ohne therapeutische Konsequenz und tritt regelhaft auf.

Hinsichtlich der Behandlungsintervalle stehen mehrere Strategien zu Verfügung. Als Grundsatz gilt jedoch „So viel wie nötig – so wenig wie möglich“. Bei dem sogenannten „pro re nata“-Schema (PRN) wird beispielsweise nach einer Dreierserie mit einem anti-VEGF-Inhibitor im Abstand von vier Wochen zunächst auf ein Pausieren der Therapie mit regelmäßigen Verlaufskontrollen abgezielt. Sollte es weiterhin oder erneut zu einer Krankheitsaktivität (z. B. Flüssigkeitsansammlung in der Netzhaut) kommen, wird die Therapie mit weiteren Injektionen fortgeführt. Bei dem sog. Treat-and-Extend-Schema (T&E) folgt nach einem initialen Injektionszyklus von bspw. drei IVOMs alle vier Wochen eine Verlängerung des Injektionsabstands zwischen den Serien um jeweils zwei Wochen, wenn die Krankheitsaktivität zurückgedrängt und ein trockener Befund stabilisiert werden konnte [21]. Der Unterschied beider Schemata besteht vor allem darin, dass beim T&E-Schema ein Ausschleichen der IVOM-Therapie erfolgt.

Bei der intravitrealen Injektion von Depot­steroiden sollten keine Behandlungsserien, sondern einzelne IVOM erfolgen. Wichtig ist hierbei die regelmäßige Kontrolle des Augeninnendrucks, da in einigen Fällen ein intraokularer Druckanstieg nach der Injektion von Depotsteroiden beobachtet wurde. Zudem kann die Eingabe von Depotsteroiden die Entwicklung einer Katarakt beschleunigen, worüber die Patienten aufgeklärt werden müssen. Nach der Eingabe von zugelassenen Dexamethasonpräparaten sollte die Reevaluierung der erneuten Eingabe nach etwa drei Monaten im Rahmen von monatlichen Kontrollen erfolgen [22]. Nach der Eingabe eines Fluocinolonimplantats wird von einer Wirkstofffreisetzung über bis zu drei Jahren ausgegangen, jedoch kann ein frühzeitiges Nachlassen der Wirkung auftreten, weswegen auch im ersten Jahr neben dem Augendruck die Wirksamkeit kontrolliert werden sollte [23].

Die Laserkoagulation der Netzhaut (kurz LK oder LAKO) stellt eine weitere seit Jahrzehnten etablierte Therapieoption einiger diabetischer Netzhautkomplikationen dar. Dabei werden mithilfe eines Argonlasers, der an eine Spaltlampe angeschlossen ist, kleine Energieherde auf der Netzhaut erzeugt, die anschließend die Bildung einer lokalen chorioretinalen Narbe induzieren. Anders als bei der LAKO von Netzhautlöchern (Foramen), die eine dauerhafte „Abriegelung“ des Defekts zur Prävention einer Netzhautablösung zum Ziel hat, beabsichtigt man mit dem Verfahren bei der proliferativen diabetischen Retinopathie eine lokale Reduktion retinaler Stoffwechselprozesse (insbesondere in ischämischen Netzhautbereichen). Dadurch können bestimmten Pathomechanismen (wie z. B. die Ausschüttung von VEGF oder proinflammatorischer Faktoren) durchbrochen werden, was lindernde Auswirkungen insbesondere auf die Ausbildung retinaler Neovaskularisationen hat.

Im Rahmen der panretinalen (peripheren) Laserkoagulation werden dabei in mehreren Sitzungen (zumeist vier) von etwa sieben bis 14 Tagen Abstand periphere Bereiche der Netzhaut mit dem Laser behandelt, wobei in einem Gittermuster oftmals insgesamt über 1.000 Herde erzeugt werden (siehe Abb. 6).

Bei dem zumeist ambulanten Eingriff nehmen die Patienten an einer Spaltlampe Platz, woraufhin (nach einer Oberflächenbetäubung der Hornhaut durch anästhesierende Augentropfen) ein Kontaktglas mit einem Kontaktgel auf das jeweilige Auge aufgesetzt wird. Durch das Setzen der Laserimpulse können drückende Schmerzen auftreten, worauf mit einer Reduktion der Laserenergie reagiert werden kann. Insgesamt setzt das Verfahren an der Spaltlampe kooperative Patienten voraus. Alternativ kann eine Laserkoagulation auch im Rahmen eines operativen Eingriffs (z. B. Pars-Plana-Vitrektomie, siehe unten) unter Einfluss invasiverer Betäubungsmethoden (wie z. B. einer Peribulbäranästhesie) oder sogar in Intubationsnarkose durchgeführt werden. Seit einigen Jahren stehen außerdem neuartige Lasersysteme zur Verfügung, welche mithilfe digitaler Navigation und ohne Kontaktglas eine effiziente und schnelle periphere Laserkoagulation der Netzhaut durchführen können (NAVILAS^®) [25]. Die Laserkoagulation der peripheren Netzhaut findet sowohl bei der diabetischen Retinopathie als auch der Makulopathie Anwendung.

Beim diabetischen Makulaödem kann außerdem eine fokale Laserkoagulation des betroffenen Bereichs der Netzhaut um die Makula herum erfolgen, wobei dies jedoch nicht risikolos ist und genaustens abgewogen werden sollte.

Neben Schmerzen sollten Patienten im Rahmen der Aufklärung vor einer Laserkoagulation der Netzhaut insbesondere über die Möglichkeit von Gesichtsfelddefekten informiert werden. Zudem besteht ein Risiko für das zentrale Sehen, und auch die Nacht- und Farbwahrnehmung kann durch den Eingriff negativ beeinflusst werden.

Eine Alternative zur Laserkoagulation stellt die Kryo- bzw. Kältetherapie dar, bei welcher durch Anwendung einer etwa -70° kalten Sonde ebenfalls eine lokale Vernarbung der Netzhaut induziert wird. Dieses findet vor allem dann Anwendung, wenn eine Laserkoagulation beispielsweise aufgrund von Linsentrübungen oder einer Glaskörperblutung nicht möglich ist. Wegen der höheren Invasivität findet eine Kryokoagulation deshalb meist im Rahmen größerer stationärer vitreoretinaler Eingriffe statt (siehe unten).

Bei prolongierten Verläufen können sekundäre Krankheitsschäden entstehen, die das Sehen dauerhaft und irreversibel schädigen können. Zu diesen zählen insbesondere Glaskörperblutungen, die als Folge der Neovaskularisationen auftreten und den Lichteinfall in den Bulbus massiv behindern können. Derartige Blutungen resorbieren sich in vielen Fällen (trotz längeren Zuwartens) nicht spontan. Außerdem können fibröse Membranen im Rahmen einer proliferativen Vitreoretinopathie (PVR) (siehe Abb. 3b) Zug auf die Netzhaut ausüben und dadurch eine Netzhautablösung auslösen.

In solchen Fällen kann oft nur noch operativ im Rahmen einer Pars-Plana-Vitrektomie (PPV) behandelt werden. Dabei wird über Inzisionen im Bereich des Limbus über Sklerostomien ein instrumenteller Zugang in das Augeninnere geschaffen, über welchen verschiedene Operationsschritte (wie z. B. das Entfernen des Glaskörpers (Vitrektomie) oder eine Laserkoagulation der Netzhaut) durchgeführt werden können. Außerdem muss in besonderen Fällen (wie z. B. bei einer Netzhautablösung) eine Tamponade aus Silikonöl oder Gas in das Auge instilliert werden. Eine Öltamponade wird in den meisten Fällen nach einigen Wochen im Rahmen einer weiteren PPV entfernt und durch Luft oder Gas ersetzt, woraufhin eine besondere postoperative Lagerung (mit Blick nach unten) für einige Tage notwendig ist. Durch Fortschritte sowohl in der Operationstechnik als auch bei der verwendeten Instrumentation (z. B. durch die Einführung von weniger invasiven 23-Gauge-Systemen) ist der Eingriff heute deutlich weniger invasiv als noch vor einigen Jahrzehnten. Trotzdem bleibt eine PPV in den meisten Fällen weiterhin mit einem stationären Aufenthalt verbunden, da postoperativ neben Blutungen, Entzündungsreaktionen und Infektionen vor allem akute Veränderungen des Augendrucks auftreten können. Diese können sowohl Druckabfälle (bei Undichtigkeiten der Sklerostomien) als auch Druckerhöhungen (z. B. bei Entzündungen, anatomische Veränderungen oder Reaktionen auf intra- oder postoperativ verabreichte Medikamente) umfassen. Nach Ende des stationären Aufenthalts folgt meistens eine gemeinsame Betreuung mit dem behandelnden Augenarzt. Bei einer Stabilisierung des Befundes kann die weitere ärztliche Betreuung oft wieder vollständig durch den behandelnden Augenarzt übernommen werden.

Die Rolle künstlicher Intelligenz

Automatisierte Bilderkennungsprogramme, die auf künstlicher Intelligenz (KI) basieren, versuchen insbesondere Fundusfarbaufnahmen zu befunden, wodurch klinisch-relevante Netzhautveränderungen frühzeitig erfasst oder ausgeschlossen werden sollen. Dadurch werden einerseits Chancen für die Versorgungssicherung gesehen, andererseits jedoch auch Bedenken hinsichtlich der Zukunft etablierter Qualitätsstandards geäußert [15].

Im deutschsprachigen Raum stehen in diesem Zusammenhang vor allem Untersuchungen aus der Universitätsaugenklinik Greifswald zur Verfügung. So wurde in einer dort durchgeführten Studie ein durch die FDA zugelassenes KI-basiertes System (IDx-DR-System) zum Screening auf eine diabetische Retinopathie verwendet, wobei Fundusfotografien befundet wurden [24]. Dabei konnte bei etwa 60 % der Teilnehmer ein Fundusfoto mit hinreichender Qualität in Miosis gewonnen werden, die restlichen Aufnahmen konnten für die Analyse durch die KI nicht verwertet werden. Unter Ausschluss der nicht auswertbaren Aufnahmen lag die Sensitivität für die Erkennung einer behandlungsbedürften diabetischen Retinopathie bei 95,7 %, die Spezifität bei 89,1 %. Unter Betrachtung sämtlicher gewonnener Aufnahmen lagen Sensitivität und Spezifität bei jeweils 65,2 % und 66,7 % [15, 24]. Außerdem zeigte sich, dass das KI-basierte System den Schweregrad der diabetischen Retinopathie deutlich häufiger überschätzt als unterschätzt [24]. Einschränkend sollte zu dieser Studie gesagt werden, dass das untersuchte Kollektiv jünger war als die in DMP-Programmen eingeschlossenen Patienten in Deutschland und die Untersuchungen in einer diabetologischen Schwerpunktklinik stattfanden [15].

Da die meisten KI-basierten Systeme Fundusfotografien in Miosis verwenden, wird in ihrer Verwendung vor allem ein Potenzial für die Herabsetzung der Barrieren im Retinopathie-Screening gesehen, da die Verfügbarkeit von Augenärzten (vor allem in ländlichen Gebieten) gering ist und viele Patienten das Weitstellen der Pupille als lästig empfinden. Außerdem könnten Chancen in der Entlastung des augenärztlichen Personals (z. B. durch KI-unterstützte Verlaufsbeurteilungen oder besserer Darstellbarkeit gegenüber dem Patienten) liegen. Dabei ist jedoch weiterhin zu beachten, dass in Miosis oftmals keine adäquaten Fotografien der Netzhaut möglich (vor allem bei fortgeschrittenen Linsentrübungen) und periphere Netzhautveränderungen nicht erfassbar sind [15, 24]. Außerdem gilt es zu klären, ob auch andere Gruppen der Krankenversorgung (wie z. B. Optiker oder Apotheken) derartige KI-basierte Untersuchungen anbieten können und wer in solchen Fällen juristisch für die erstellten Befunde haftet. In der aktuellen Nationalen Versorgungsleitlinie Diabetes Typ-2 wird ein derartiger nicht-ärztlicher Einsatz KI-basierter Systeme beim Retinopathiescreening aufgrund der mangelnden Überprüfbarkeit und Erläuterung der Befunde kritisch gesehen [15]. Außerdem wird ein Zertifizierungssystem angeregt, um einen Qualitätsstandard bezüglich der verwendeten Kameras, der Software (und ihrer Updates), der Räumlichkeiten und der Qualifikationen des involvierten Personals zu etablieren [15].

Fazit für die Praxis

Diabetespatienten …

… müssen interdisziplinär ärztlich betreut werden.

… benötigen regelmäßige augenärztliche Verlaufskontrollen.

… benötigen eine stadiengerechte Diagnostik und Therapie.

… müssen über ihre Erblindungsgefahr aufgeklärt werden.

Dr. med. Marvin Lucas Biller

Dr. med. univ. Klemens Paul Kaiser

Dr. med. Elena Plawetzki

Dr. med. Julian Bucur

Univ.-Prof. Dr. med. Thomas Kohnen

Klinik für Augenheilkunde, Goethe-Universität Frankfurt am Main, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt, Korrespondenz per E-Mail: MarvinLucas.Biller@kgu.de

Die Literaturhinweise finden Sie hier.